Un ulteriore tratto distintivo del processo d’invecchiamento riguarda le cosiddette alterazioni epigeniche che descrivono i cambiamenti nel fenotipo che non sono basati su cambiamenti nel genotipo. La complessità di un organismo pluricellulare non dipende solo dall’unicità della sequenza del DNA, ma anche dall’esistenza di meccanismi di controllo dell’espressione dei geni. Questi cambiamenti, spesso reversibili, influiscono sull’espressione genica (silenziando o attivando particolari geni) e su altri processi cellulari, determinando lo sviluppo e la progressione di numerose patologie umane legate all’età, come il cancro, la neurodegenerazione, la sindrome metabolica e le malattie ossee.
Gli individui hanno un tasso personale di invecchiamento che dipende dal genere (le donne tendono a vivere più a lungo degli uomini), dalle scelte di vita, come il fumo o l’inattività fisica, e da molti fattori ambientali. Esiste una base genetica per la longevità, ma si stima che il contributo non genetico all'invecchiamento sia superiore al 70%. Ad esempio, alcuni marcatori molecolari dell’età, come la lunghezza dei telomeri, sono sensibili allo stress ambientale.
A differenza delle mutazioni nella sequenza del DNA, le modificazioni epigenetiche possono essere reversibili. L’epigenoma cambia sia nel corso dello sviluppo dell’organismo che in risposta alle condizioni ambientali: diversi studi hanno dimostrato che la nutrizione, gli stili di vita e l’esposizione a sostanze tossiche possono lasciare un’impronta epigenetica che condiziona la salute dell’individuo (ad esempio, metalli come cadmio, arsenico e mercurio o inquinanti atmosferici, come il nerofumo e il benzene).
Sia l’ipo che l’ipermetilazione sono state associate all’invecchiamento. Quindi, i cambiamenti nella metilazione del DNA sono associati all’invecchiamento, ma non ci sono prove definitive che lo causino effettivamente. Saranno necessari ulteriori studi per dimostrare che il mantenimento difettoso della metilazione del DNA produce un invecchiamento accelerato e che una migliore fedeltà nel mantenimento dei modelli di metilazione del DNA prolunga la longevità.
ULTERIORI APPROFONDIMENTI
Conrad Waddington (biologo inglese, 1905-1975), propose nel 1942 il termine “epigenetica” per descrivere i cambiamenti nel fenotipo che non sono basati su cambiamenti nel genotipo. Questa definizione è stata successivamente estesa: “l’epigenetica è lo studio dei cambiamenti nella funzione genetica che sono mitoticamente e/o meioticamente ereditabili e che non comportano cambiamenti nella sequenza del DNA”.
Le modificazioni epigenetiche più conosciute sono la metilazione del DNA e le modificazioni post-trascrizionali degli istoni, tra cui metilazione, acetilazione e fosforilazione. Tutte queste modifiche essenzialmente legano un particolare gruppo chimico alla molecola considerata, grazie all’azione di particolari enzimi. Ad esempio, nella metilazione del DNA il gruppo chimico metile (-CH3) viene legato tramite l’azione di particolari enzimi, chiamati DNA metiltransferasi, alla base cosina dei filamenti del DNA, formando una (5) - metilcitosina. Nel fosforilazione, il gruppo chimico è un gruppo fosfato (-PO43-), mentre nell’acetilazione è un gruppo acetilico. Gli istoni sono proteine attorno a cui si avvolgono i due filamenti di DNA, generando una struttura altamente compatta.
La metilazione del DNA e la modificazione degli istoni hanno ruoli diversi nel silenziamento genico. Mentre la metilazione del DNA rappresenta un segno di silenziamento molto stabile, che viene raramente invertito, le modifiche degli istoni portano principalmente ad attivazione e repressione transitoria e reversibile. In genere, questi modifiche possono rimanere persistenti durante le successive divisioni cellulari per il resto della vita della cellula e possono durare anche per più generazioni, e quindi essere trasmesse anche alle generazioni future.
La base molecolare di tutti i fattori non genetici dell'invecchiamento sono le perturbazioni cellulari che determinano la modulazione delle vie di trasduzione del segnale che influenzano l'epigenoma (l’insieme delle modificazioni molecolari che controllano l’espressione dei geni); cioè, i cambiamenti epigenetici possono contribuire in modo determinante al processo di invecchiamento.
Molti dei cambiamenti epigenetici che si verificano durante l’invecchiamento sono stocastici, portando ad un fenomeno denominato deriva epigenetica (epigenetic drift). Le modificazioni epigenetiche svolgono un ruolo fondamentale nell’espressione genica; l'aumento e/o diminuzione della metilazione delle citosine determina una minore o maggiore possibilità di accesso al DNA per i fattori di trascrizione.
Sarà inoltre necessario identificare i driver molecolari responsabili della modulazione dei cambiamenti che avvengono nel metiloma umano (complesso dei geni «silenziati» nei tessuti) invecchiato.
Carlberg C et al. Human Epigenetics: How Science Works. Springer International Publishing, 2019
López-Otín C et al. Hallmarks of aging: An expanding universe. Cell, 2023, DOI: 10.1016/j.cell.2022.11.001
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